Colonia del Sacramento est la plus ancienne ville d’Uruguay. Elle a été fondée en 1680 par les Portugais. La ville changea plusieurs fois de pays entre le Portugal, l’Espagne, le Brésil, avant de devenir uruguayenne à l’indépendance du pays en 1828.

Charles Darwin y passa le 17 novembre 1833, lors de son tour du Monde.

La ville historique est classée au patrimoine mondial par l’Unesco.